Amerika Birleşik Devletleri'ndeki tahmini 100.000 bireyde, sinir sistemi boyunca tümörlerin gelişmesine yol açabilen, glioma adı verilen bir beyin tümörü türü de dahil olmak üzere, kalıtsal bir hastalık olan NF1'e sıkça rastlanıyor. Çocuklar genellikle yavaş büyüyen bir glioma tipine sahip olurken, yetişkinler genellikle daha agresif bir türe sahip oluyorlar.
Yavaş büyüyen yapıda olsun ya da olmasın, gliomanın tedavi edilmesi zordur. Çoğu, kemoterapiye karşı oldukça dirençlidir ve radyoterapi, baş ağrıları ve nöbetler gibi semptomları hafifletmek yerine, ağırlaştırabilir. Tümörler tipik olarak hassas beyin bölgelerini içinde yer aldıklarından, cerrahi yöntem nadiren tercih edilen bir yöntem ne yazık ki.
Şaşırtıcı bir şekilde, NF1 beyin tümörlerinde meydana gelen moleküler değişiklikler hakkında çok az şey biliniyordu ve bu da hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesini zorlaştırıyordu. Bu çalışmada, Columbia Üniversitesi'nden Antonio Iavarone (MD) ve Anna Lasorella (MD) tarafından yönetilen, dünya çapında 25 kurumdan araştırmacılar, genetik, epigenetik, ilk kapsamlı envanteri oluşturabilmek için 56 hastanın tümör örneklerinin derinlemesine bir analizi ile gerçekleştirdi, ve NF1 gliomlarında immün değişiklikler saptandı.
“NF1, gliomanın yaygın tümörlerden biri olduğu yaygın bir predispozisyon sendromudur. NF1'deki gliomajenez, hastaların tüm ömrü boyunca ortaya çıkan düşük ve yüksek dereceli neoplazmların heterojen bir spektrumuna yol açar. NF1 hastalarında gelişen gliomanın genetik ve epigenetik değişimlerinin paterni ve sporadik glioma ile benzerlikleri bilinmemektedir zaten. Burada araştırmayı yapanlar, NF1 (NF1-glioma) hastalarında düşük ve yüksek dereceli gliomaların moleküler yapısını sunmayı başardık dediler.
“NF1 geninin predispozan germ hattı mutasyonunun sıklıkla homozigotluğa dönüştüğünü ve somatik mutasyonel NF1-glioma yükünün yaş ve dereceden etkilendiğini bulduk. Yüksek dereceli tümörler, TP53 ve CDKN2A'nın genetik değişikliklerini, alternatif telomer uzaması ile ilişkili sık ATRX mutasyonlarını barındırmış ve transkripsiyon / kromatin regülasyonu ve PI3 kinaz yolaklarının genetik değişikliklerinde zenginleştirilmiştir. Düşük dereceli tümörler MAP kinaz yolunun genlerinde aşırı temsil edilen daha az mutasyon sergiledi. Düşük dereceli NF1-gliomaların yaklaşık% 50'si bir immün imzası, T lenfosit infiltratları ve artmış neo-antijen yükü göstermiştir. DNA metilasyonu, ATRX mutasyonları ile zenginleştirilmiş kötü tanımlanmış bir Isocitrate Dehydrogenase 1 vahşi tip alt grubu olan LGm6'ya NF1-gliomu verdi. Böylece, bu envanter bize bireysel tedavilerin nasıl tasarlanacağı konusunda çok daha iyi bir fikir verecektir” diyor Dr. Iavarone, “Ancak çalışmamızdan elde edilen iki bulgu NF1 hastaları için derhal klinik sonuçlara yol açabilir.
İmmünoterapi, çoğu beyin tümörü için etkisizdir, çünkü tümörler, bağışıklık sisteminin saldırısını engelleyen çok sayıda makrofaj ile infiltre edilir. Yeni çalışma, yavaş büyüyen NF1 gliomlarının bir kaç makrofaj içerdiğini ve bir bağışıklık sistemi saldırısını tetikleyebilecek neoantijenler ürettiğini gösterdi.
Lasorella, “Yavaş büyüyen NF1 gliomlarının yaklaşık% 50'sinin kanser hücrelerini yok etme yeteneğine sahip olduğunu ve çok sayıda T hücresi tespit edince şaşırdık” dedi.
Bu yüksek bağışıklık tümörleri, T hücrelerini serbest bırakabilecek immünoterapi tedavisi için iyi adaylar olarak gözüküyor ve şu anda klinik denemeler gerçekleşmeye devam ediyor. Bu demek oluyor ki bir sorunun çözümü kapıda !!
Bu çalışma, NF1 olmayan hastalarda bir beyin tümörünün alt grubunun yavaş büyüyen NF1 gliomları ile aynı moleküler profili paylaştığını da ortaya çıkarmıştır. Gelecekteki çalışmalar, bu NF1-glioma benzeri beyin tümörlerinin de aynı bağışıklık özelliklerini gösterip göstermediğini ve potansiyel olarak immünoterapiye karşı savunmasız olup olmadığını tespit etmek için kullanılacaktır.
Agresif NF1 tümörleri makrofajlarla doluyken ve immünoterapiye karşı dirençli olmalarına rağmen, araştırmacılar, DNA hasarlı terapilere daha fazla duyarlılık katabilecek genetik bir bozukluğa sahip olduklarını buldular. Bu agresif tümörlerde hücreler çoğalabilir, ancak yeni hücreler birçok DNA hatası içerecektir.
“Agresif tümörlerle DNA'ya zarar veren maddeleri tedavi edersek, hücrelerin çoğalmasını ve tümörün büyümesini durdurulmasını engelleyen DNA hatalarını daha da anlayabiliriz” diyor Dr. Iavarone.
❗❗Radyoterapi ve bazı güncel kanser ilaçları DNA'ya zarar vermektedir, ancak bu spesifik genetik defektleri ile kanser hücrelerinde daha etkili olabilecek ilaçlar da geliştirilmeye öncülük edecek bu belli.
Kayıtlar
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder